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건국대 연구팀, 노인성 실명 ‘황반변성’ 발병 기전 규명황반변성 마커 단백질 조절을 통한 치료제 개발 길 열어
이종화 기자  |  voiceplus@healthdaynews.co.kr
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승인 2017.01.11  22:40:33
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 건국대학교 김동은 교수(융합생명공학)와 건국대병원 안과 정혜원 교수(의학전문대학원 안과학 교실) 연구팀이 중장년층 이상 노인 실명의 주된 원인으로 꼽히는 노년황반변성의 병리 기전을 밝혀냈다.

이번 연구는 의학과 세포 생물학 분야 세계 최고 학술지인 오토파지(Autophagy, 최근 5년간 영향지수(if)=11.958) 저널에 1월3일자 온라인판에 게재됐다. (논문명: Autophagy and KRT8/keratin 8 protect degeneration of retinal pigment epithelium under oxidative stress)

미래창조과학부의 바이오의료기술개발사업의 지원(과제명:노년황반변성의 치료를 위한 분자기전 탐색 및 치료용 의약품의 개발)으로 이루어진 이번 연구에는 김동은 교수(공동교신저자, 사진 왼쪽) 정혜원 교수(공동교신저자, 사진 가운데) 건국대 BK21플러스 사업 응용생명공학사업단 백아름(제1저자, 오른쪽, 박사과정) 학생이 참여했다.

최근 발병률이 급격히 증가하고 있는 황반변성은 실명에 이르게 하는 주된 안과 질환 중 하나이다. 황반변성은 건성과 습성으로 나뉘는데, 환자의 약 80~90% 비율을 차지하는 건성 황반변성의 경우 그 발병기전이 제대로 알려져 있지 않아 치료제 역시 개발되어 있지 않은 실정이다.

건국대 연구팀은 지난 2014년 황반변성 환자와 정상인의 눈의 각막과 홍채(수정체) 사이에 들어 있는 액체인 방수*의 단백질 비교분석을 통해 ‘케라틴8’* 단백질 발현이 환반병성 환자에서 2배 증가 된다는 사실을 발견하고, 이를 새로운 황반변성 질병 마커로 선정했다.

연구팀은 이러한 황반변성 질병 마커인 케라틴8과 황반변성과의 병리학적 연관성 검증을 위한 연구를 통해 세포골격 단백질 중 하나인 케라틴8이 산화 스트레스에 노출된 망막색소상피세포를 ‘자가포식’이라는 대사작용을 통해 세포 사멸로부터 보호한다는 것을 확인했다.

자가포식은 ‘자기 살을 스스로 먹는다’는 뜻으로 세포가 영양소 고갈, 산화 스트레스 등의 극한 상황에서 불필요한 단백질 혹은 손상된 세포 소기관 등을 스스로 분해하여 재사용하는 과정을 일컫는다. 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 하며, 영양결핍 혹은 스트레스 조건에서 세포 스스로를 보호하기 위한 역할을 한다.

연구팀은 산화 스트레스하의 망막색소상피세포에서 케라틴8의 발현량이 증가하고, 증가한 케라틴8이 자가포식작용 중에서도 자가포식소체와 리소좀의 융합단계를 원활히 도와준다는 것을 규명했다.

   
 

[그림1] 산화 스트레스 조건에서 망막색소상피세포 내 자가포식작용과 케라틴8의 보호역할 규명

손상된 단백질과 세포 소기관 및 세포내 찌꺼기 독성 응집체들을 포집하여 분해하는 과정인 자가포식작용은 산화 스트레스 조건에서 망막색소상피세포를 세포 사멸로부터 보호함. 전자 현미경으로 관찰한 결과 산화 스트레스 하에서 케라틴8이 과발현된 세포에서는 자가용해소체가 주를 이루고, 케라틴8이 저발현된 세포에서는 자가포식소체가 주를 이룸. 이를 통해 케라틴8이 자가용해소체의 형성을 도와 자가포식작용이 원활히 이루어지도록 하여 세포를 보호함을 규명함.

또 산화 스트레스로 활성화된 MAPK1(Mitogen-activated protein kinase 1)에 의해 케라틴8이 인산화되고 핵 주변으로 재배열이 일어나게 되는데, 이러한 케라틴8의 변화는 망막색소상피세포의 상피세포성을 잃게 하고 간엽세포화를 유도하여 망막색소상피세포 고유의 시각기능을 잃게 하는 상피-중간엽변성(epithelial-mesenchymal transition, EMT)을 초래한다는 사실을 관찰했다.

연구팀은 케라틴8의 인산화와 재배열을 막기 위해 MAPK1 억제제의 효과를 조사한 결과, MAPK1의 억제제 투여로 망막색소상피세포와 황반변성 생쥐 모델의 망막조직 변성을 억제하는데 성공했다.

   
 

[그림2] 케라틴8 인산화 및 재배열 억제로 망막색소상피세포의 변성 완화 확인

산화 스트레스에 의해 MAPK1이 활성화되면 케라틴8의 인산화와 핵 주변으로의 재배열이 일어나 망막색소상피세포 변성이 유도됨. MAPK1의 활성을 억제하면 케라틴8의 인산화 및 재배열과 함께 망막색소상피세포의 변성 역시 억제되고, 이를 황반변성 생쥐 모델의 망막조직을 통해 관찰함.

이러한 연구결과는 황반변성 치료제 개발의 중요한 단서가 될 것으로 기대된다. 또 케라틴8의 인산화라는 약물작용점을 타겟으로 해 망막색소상피의 변성을 막을 수 있는 약물 스크리닝에도 적용가능할 것으로 예상된다.

건국대 김동은 교수는 “이번 연구에서 밝혀진 약물작용점을 타겟으로 하고 기존 약물(항암제)을 활용하는 신약 재창출(Drug repositioning)을 시험 중에 있다”며 “이러한 후속연구는 건성 황반변성 치료제의 후보물질 발굴에 소요되는 비용과 시간을 감축할 수 있을 것으로 기대된다고 말했다. 또 “향후 연구팀의 성과는 황반변성 치료제 개발을 위한 기술이전의 형태로 이행될 것”이라고 말했다.

용어설명

1. 자가포식(Autophagy)
자가포식은 ‘자기 살을 스스로 먹는다’는 뜻으로 세포가 영양소 고갈, 산화 스트레스 등의 극한 상황에서 불필요한 단백질 혹은 손상된 세포 소기관 등을 스스로 분해하여 재사용하는 과정을 일컫는다. 소포체로부터 작은 주머니 형태의 소낭이 만들어지면 그 안에 분해되어야할 단백질 및 세포 소기관이 포집된다. 이렇게 분해대상이 포집된 형태의 작은 소낭을 자가포식소체(autophagosome)이라고 부른다. 자가포식소체는 여러 가지 가수분해효소를 가지고 있는 리소좀과 만나 융합하면서 자가용해소체(autolysosome)을 형성하고 이 때 리소좀 내 가수분해효소가 포집된 단백질 및 세포 소기관을 분해하게 된다. 자가포식은 이렇게 여러 단계로 나뉘어져 있으며 자가용해소체를 통해 분해과정이 완전히 일어나야지만 비로소 자가포식이 잘 이루어졌다고 할 수 있다.

2. 케라틴8(Keratin 8)
케라틴8은 세포 내 중간 섬유 중 하나로써 상피세포에서 주로 발현되는 단백질이다. 세포의 골격 유지뿐만 아니라 세포 내 소기관의 위치와 형태를 잡아주는 역할을 담당하고 있다.

3. MAPK1(Mitogen-activated protein kinase 1)
MAPK는 세포 증식, 성장, 운동, 생존, 사멸 등의 세포 반응을 조절하는 인자로써 그 중 MAPK1은 세포 증식, 이동성 및 분화 등에 관련하고 있다. 또한 MAPK1은 케라틴8의 인산화를 조절하는 것으로 알려져 있다.

4. 상피-간엽세포화(Epithelial-mesenchymal transition; EMT)
상피세포가 그 성질을 잃어버리고 간엽세포의 성질을 얻게 되는 과정으로써 흔히 암의 전이 과정 전에 일어나는 것으로 알려져 있다. 상피세포는 인접해있는 세포끼리 치밀한 구조를 형성하는 것이 일반적이나 간엽세포화 되면서 세포 이동성을 얻게 되고, 세포 구조가 흐트러진다.

   
 

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